Farmacogenética

O que é um fármaco

Um medicamento é qualquer substância físico-química activa que interage e modifica o corpo para curar, prevenir ou diagnosticar uma doença. Os medicamentos regulam funções pré-existentes mas não são capazes de criar novas funções [1].

 

Acção de medicamentos

Geralmente, um medicamento é introduzido (administrado) no corpo num local afastado do local de efeito pretendido. Após absorção no sistema circulatório, vários órgãos e tecidos transportam e absorvem a droga por todo o corpo, incluindo os seus locais alvo (distribuição). Alguns medicamentos devem ser metabolizados pelo organismo antes de poderem realizar as suas actividades; outros são metabolizados após a sua acção no local indicado, e outros não são metabolizados. Finalmente, o medicamento é eliminado do corpo (excreção) [2]. Conhecer as vias metabólicas que processam cada droga e determinar quais são críticas antes de a lançar no mercado, ajuda a reduzir a variabilidade da resposta da droga na população e o risco de efeitos secundários adversos. [3].

 

Factores gerais na determinação do tratamento medicamentoso

Os principais factores ao estudar um medicamento e definir a sua utilização são dados pela relação determinada entre a quantidade de um medicamento administrado (dose), as concentrações resultantes do medicamento no organismo (exposição), e a intensidade dos efeitos farmacológicos causados por essas concentrações, benéficos e/ou tóxicos (resposta) [4].

 

Alterações em vigor entre indivíduos

Existe uma diferença significativa entre as pessoas em termos da sua resposta às drogas, tanto em termos de eficácia como de toxicidade. Assim, pacientes diferentes respondem de forma diferente a um mesmo medicamento [5]. Esta diferença reside em factores genéticos e não genéticos. Estes últimos são muito variados e podem mudar ao longo da vida de uma pessoa, tais como a influência do sexo, idade, dieta, tipo de doença ou interacção medicamentosa. Os factores genéticos são mais condicionantes, pois tendem a permanecer constantes e relacionados com a variabilidade entre indivíduos na expressão dos genes responsáveis pelo processamento do medicamento, dada por diferentes genótipos [6], [7]. Um genótipo é uma informação genética hereditária armazenada no nosso ADN que está localizada nos genes e determina as características específicas que definem os traços de uma pessoa, neste caso, a susceptibilidade a um fármaco. Estes genótipos mostram variações, cuja base é o chamado polimorfismo de nucleótido único (SNP: single nucleotide polymorphism), cuja informação é identificada por duas letras (bases nucleotídicas) que transportamos juntamente com o ADN. Os SNPs que ocorrem nos genes podem influenciar o funcionamento das proteínas responsáveis pelo processamento de medicamentos [8]. Estes SNPs são os principais responsáveis pelas diferenças na resposta aos fármacos entre indivíduos. Num sentido mais amplo, algumas variações genéticas ocorrem mais frequentemente em alguns grupos étnicos, tornando-os mais ou menos susceptíveis de ter uma melhor resposta global a um fármaco [8].

 

O que é preciso

A diferença entre uma pessoa e outra em resposta ao mesmo medicamento leva à prescrição de medicamentos sem realmente conhecer os seus efeitos num determinado doente, o que resulta em “tentativa e erro” pelo profissional de saúde, experimentando diferentes medicamentos e doses até que o tratamento adequado seja encontrado. Isto acarreta um risco elevado de possíveis reacções adversas e níveis elevados de toxicidade no paciente, para não mencionar a ineficiência causada pelo tempo e orçamento investido pelo serviço de saúde [9].

 

O que é a farmacogenética?

A farmacogenética é o estudo do papel das variações genéticas individuais na resposta farmacológica do indivíduo, tanto em termos de eficácia do tratamento como de efeitos adversos, prevenindo assim a toxicidade e o fracasso terapêutico [5], [6], [7].

 

Objectivos da farmacogenética

A farmacogenética visa optimizar o tratamento farmacológico, conhecendo a priori a eficácia, a tolerância e os efeitos dos medicamentos em cada paciente [6]. Por outras palavras, conseguir uma terapia personalizada muito mais segura e eficiente que permita ao profissional de saúde escolher o medicamento certo, com a dose correcta e com o menor risco possível de efeitos adversos para um determinado doente [6], [7], [9].

Vale a pena mencionar que, em 2018, os produtos farmacêuticos de retalho (excluindo os utilizados durante o tratamento hospitalar) representavam cerca de um sexto de todas as despesas de saúde e eram a terceira maior componente de despesa nos países da UE, após os cuidados hospitalares e ambulatoriais.

 

Vantagens

A farmacogenética permite evitar atrasos na administração de uma terapia eficaz, riscos desnecessários de reacções adversas e grandes gastos em tratamentos ineficazes, o que pode levar a uma redução global do custo dos cuidados de saúde através da redução:

  • o número de reacções adversas aos medicamentos
  • o número de ensaios de medicamentos falhados
  • o tempo necessário para que um medicamento seja aprovado
  • o tempo que os pacientes estão a tomar medicamentos
  • o número de medicamentos que os doentes têm de tomar para encontrar uma terapia eficaz
  • os efeitos de uma doença sobre o corpo através da cura precoce. [9]

 

Exemplo: Mercaptopurina e o género NUDT15

A mercaptopurina é a base do tratamento curativo de múltiplos cancros, principalmente da leucemia linfoblástica aguda. A exposição diária prolongada à mercaptopurina durante a terapia de manutenção é a base da maioria dos regimes de tratamento actuais para a leucemia linfoblástica aguda e é indiscutível para a cura desta doença. Além disso, é também utilizada para o tratamento de outras doenças como a colite ulcerosa e a doença de Crohn. Um estudo genético abrangente realizado em 2015 em 1028 doentes com esta doença, submetidos a regimes de tratamento com mercaptopurina, identificou variantes associadas a uma predisposição para apresentar toxicidade a este medicamento no gene NUDT15 [12], reconhecido como estando envolvido nos mecanismos de controlo para o correcto funcionamento do ADN [13]. Entre os resultados relatados, os pacientes que responderam pior ao tratamento por serem susceptíveis ao fármaco e, consequentemente, terem um maior risco de toxicidade e efeitos adversos ao medicamento, foram os que tinham um genótipo específico (CT, e especialmente TT). Em comparação, os que tinham o genótipo CC tinham um risco menor. Por conseguinte, as doses de mercaptopurina têm de ser ajustadas de acordo com as toxicidades durante o tratamento. Assim, como na Figura 1, a dose regulada apropriada foi determinada para cada paciente com um genótipo específico, reduzindo a intensidade da dose nos pacientes com genótipos CT e TT. Assim, tendo em conta o genótipo e a sua susceptibilidade de produzir efeitos adversos, pode-se considerar a priori se o medicamento é o mais adequado para o tratamento e qual deve ser a dose conveniente para o realizar [12].

Figura 1. Intensidade da dose de mercaptopurina modulada a partir de genótipos do gene NUDT15.

Fonte: Yang et al. (2015)

                                  

Próximos passos

Graças aos avanços significativos no sector durante as últimas décadas, à sua elevada eficiência e relação custo-eficácia, começaram a ser desenvolvidos projectos para a aplicação da farmacogenética no sistema de saúde [10], [11], [14]. Evidentemente, o processo é lento e ainda há um longo caminho a percorrer, mas alguns países já deram grandes passos em frente. É o caso do grande desenvolvimento do sistema de saúde holandês, onde graças a projectos como o Grupo de Trabalho de Farmacogenética holandês (DPWG) [15], o pessoal de saúde e os farmacêuticos podem, durante a prescrição e venda de medicamentos, solicitar os dados farmacogenéticos disponíveis aos pacientes que deram o seu consentimento, com a intenção de optimizar o tratamento e os serviços de cuidados, prestando cuidados muito mais precisos, detalhados e eficientes [16]-[17].

Embora a implementação de rotina da farmacogenética nos cuidados de saúde ainda precise de muito trabalho para se tornar uma realidade na maioria dos países, a 24Genetics oferece-lhe um teste especializado, a partir do qual pode verificar a sua predisposição genética para dezenas de medicamentos, considerando a sua toxicidade no seu corpo, a sua eficácia ou o nível de dosagem necessário. 24genetics.com/pharma-dna-analysis

Bibliografia

[1]      World Health Organization, “WHO Expert Committee on Drug Dependence,” in World Health Organization – Technical Report Series, vol. 407, Geneva, 1969.

[2]      N. Mehrotra, M. Gupta, A. Kovar, and B. Meibohm, “The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics in phosphodiesterase-5 inhibitor therapy,” International Journal of Impotence Research 2007 19:3, vol. 19, no. 3, pp. 253–264, Sep. 2006, doi: 10.1038/sj.ijir.3901522.

[3]      D. M. Grant, “Pharmacogenetics,” Fetal and Neonatal Physiology, pp. 222–229, Jan. 2017, doi: 10.1016/B978-0-323-35214-7.00021-4.

[4]      B. Meibohm and H. Derendorf, “Basic concepts of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling,” Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 35, pp. 401–413, 1997.

[5]      O. Arturo Prior-González, E. Garza-González, H. A. Fuentesde la Fuente, C. Rodríguez-Leal, H. J. Maldonado-Garza, and F. J. Bosques-Padilla, “Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente,” Medicina Universitaria, vol. 13, no. 50, pp. 41–49, Jan. 2011, Accessed: Nov. 27, 2021. [Online]. Available: https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-universitaria-304-articulo-farmacogenetica-su-importancia-clinica-hacia-X1665579611026775

[6]      E. Daudén Tello, “Farmacogenética I. Concepto, historia, objetivos y áreas de estudio,” Actas Dermo-Sifiliograficas, vol. 97, no. 10. Ediciones Doyma, S.L., pp. 623–629, 2006. doi: 10.1016/S0001-7310(06)73482-2.

[7]      A. E. Guttmacher, F. S. Collins, and R. Weinshilboum, “Inheritance and Drug Response,” http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020021, vol. 348, no. 6, pp. 529–537, Oct. 2009, doi: 10.1056/NEJMRA020021.

[8]      S. K. Bardal, J. E. Waechter, and D. S. Martin, “Pharmacogenetics,” Applied Pharmacology, pp. 53–58, Jan. 2011, doi: 10.1016/B978-1-4377-0310-8.00006-3.

[9]      A. T. P, S. S. M, A. Jose, L. Chandran, and S. M. Zachariah, “Pharmacogenomics: The Right Drug to the Right Person,” Journal of Clinical Medicine Research, vol. 1, no. 4, p. 191, 2009, doi: 10.4021/JOCMR2009.08.1255.

[10]    R. Overkleeft et al., “Using personal genomic data within primary care: A bioinformatics approach to pharmacogenomics,” Genes, vol. 11, no. 12, pp. 1–11, Dec. 2020, doi: 10.3390/genes11121443.

[11]    J. Hayward, J. McDermott, N. Qureshi, and W. Newman, “Pharmacogenomic testing to support prescribing in primary care: A structured review of implementation models,” Pharmacogenomics, vol. 22, no. 12. Future Medicine Ltd., pp. 761–777, Aug. 01, 2021. doi: 10.2217/pgs-2021-0032.

[12]    J. J. Yang et al., “Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia,” Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no. 11, p. 1235, Apr. 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.59.4671.

[13]    GeneCards – The Human Gene Database, “NUDT15 Gene – Nudix Hydrolase 15,” https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NUDT15.

[14]    P. C. D. Bank et al., “Comparison of the Guidelines of the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and the Dutch Pharmacogenetics Working Group,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 103, no. 4. Nature Publishing Group, pp. 599–618, Apr. 01, 2018. doi: 10.1002/cpt.762.

[15]    DPWG, “DPWG: Dutch Pharmacogenetics Working Group,” https://www.pharmgkb.org/page/dpwg.

[16]    P. C. D. Bank, J. J. Swen, R. D. Schaap, D. B. Klootwijk, R. Baak–Pablo, and H. J. Guchelaar, “A pilot study of the implementation of pharmacogenomic pharmacist initiated pre-emptive testing in primary care,” European Journal of Human Genetics 2019 27:10, vol. 27, no. 10, pp. 1532–1541, Jun. 2019, doi: 10.1038/s41431-019-0454-x.

[17]    “Pharmacogenetics – Koninklijke Nederlandse Maatschappij.” https://www.knmp.nl/patientenzorg/medicatiebewaking/farmacogenetica/pharmacogenetics-1/pharmacogenetics (accessed Nov. 27, 2021).

 

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